Im Los Angeles des Jahres 2028 liefern sich wütende Bürger und die Polizei brutale Straßenschlachten. Diese Gelegenheit wollen Waikiki (Sterling K. Brown) und seine Kumpanen für einen Banküberfall nutzen, doch sie werden schließlich von den Cops gestellt. Schwer verletzt flüchten Waikiki und die überlebenden Bankräuber ins sogenannte Hotel Artemis, ein von der Krankenschwester Jean Thomas (Jodie Foster) und ihrem Assistenten Everest (Dave Bautista) betriebenes Untergrund-Krankenhaus, in dem sich die Kriminellen von Los Angeles behandeln lassen können. Im Artemis sind nur Clubmitglieder erlaubt und es herrscht striktes Waffen- und Tötungsverbot – doch als noch weitere Gangster einchecken, darunter Waffenhändler Acapulco (Charlie Day), Killerin Nice (Sofia Boutella) und Gangsterboss Niagara (Jeff Goldblum), ist es mit der Ruhe vorbei…