Ex-Federal Agent Machete (Danny Trejo) trauert um seine geliebte, im Drogenkrieg ermordete, Sartana (Jessica Alba), als ihn der Präsident der USA (Charlie Sheen) auf ein wahres Himmelfahrtskommando schickt: Machete soll den verrückten mexikanischen Kartellboss Mendez (Demián Bichir) ausschalten, der Washington mit einer Nuklearrakete bedroht. Der Zünder ist mit Mendez' Herz verbunden, und nur ein Mann kann die Bombe entschärfen: Mastermind Luther Voz (Mel Gibson), ein steinreicher und exzentrischer Waffendealer mit Allmachtsfantasien. Von zahlreichen Verfolgern quer durch Mexiko gejagt und immer wieder mit heißen Ladies und ihren ganz besonderen Waffen konfrontiert, bleiben Machete nur 24 Stunden, um die globale Anarchie zu stoppen...