Die FBI-Agentin Sarah Ashburn (Sandra Bullock) und die Bostoner Polizistin Shannon Mullins (Melissa McCarthy) könnten unterschiedlicher nicht sein. Als Einzelgängerin hat Sarah kein gesteigertes Interesse an ihren Kollegen, bei denen sie als arrogant und bedingungslos gilt. Als sie nach Bosten versetzt wird, um einen skrupellosen Drogenbaron zu erledigen, muss sie mit der burschikosen und etwas tollpatschigen Shannon zusammenarbeiten. Natürlich sind die beiden Frauen alles andere als ein Dream-Team, doch schließlich passiert, was niemand für möglich hielt: Sie werden Freundinnen!