Durch ein Missgeschick gerät ein Zug, beladen mit giftigen Chemikalien, unbemannt von allein in Bewegung, beginnt immer schneller zu werden und alles zu zerstören, was sich ihm in den Weg stellt. Der Zug gleicht einer Bombe auf Schienen, denn das geladene Material ist hochgefährlich und die Strecke des Zuges führt durch ein stark besiedeltes Gebiet. Die Leiterin des Bahnkontrollzentrums Connie Hooper (Rosario Dawson) schlägt sofort Alarm und versucht den Zug zu stoppen. Doch alle Versuche scheitern und eine Katastrophe bahnt sich an...
Der erfahrene Lokführer Frank Barnes (Denzel Washington) und dessen neuer, junger Kollege Will Colson (Chris Pine) sind mit ihrem Zug auf gleicher Strecke unterwegs. Sie befinden sich damit in großer Gefahr, sind aber auch die Einzigen, die ein großes Unglück verhindern könnten. Um tausende von Menschenleben zu retten, setzen Barnes und Colson ihr eigenes aufs Spiel. Ein Wettlauf mit der Zeit beginnt...